原标题：效率与质量的平衡-构建多中心临床试验伦理审查协调体系与平台的设想

  随着近年来国内医疗机构承担的多中心临床药物试验项目持续不断的增加，开展这些项目必须的伦理审查出现的质量不一致、效率低下的问题愈发显得突出。为解决以上问题，本文对作者所在机构伦理委员会委员、研究者及试验申办方做出详细的调查；对国内及美国开展多中心临床试验伦理审查情况做调研和文献分析；比较借鉴美国开展多中心临床试验伦理审查的经验，结合本机构多年的实践，提出在国内构建一个能够平衡效率与质量的，包含中心、联盟、协作伦理审查等模式的伦理审查机制及平台的初步设想。该设想对现行的多中心临床试验伦理审查体系从政策、监管部门、机构伦理委员会建设及审查模式等方面提出了改革建议。

  本文作者所在机构伦理委员会(Institutional Review Board，以下简称IRB)近5年开展多中心临床试验伦理审查的项目数呈上涨的趋势，2015年开展的项目数是2010年的近3倍。其中部分项目审查时间长达数月，部分项目非组长单位对试验方案有修改意见只能报组长单位而不能直接修改，对此，无论是申办方还是IRB都不满意，后者担忧方案不能确保得到修订有可能伤害受试者权益，而前者认为冗长的审查时间耽误了新产品的面世，对患者利益也是一种潜在的损害。我们大家都认为这些担忧都是有依据且亟需解决，为此，我们对国内以及美国开展多中心临床试验伦理审查情况做了调查研究与文献分析，并结合多年的伦理审查实践，提出一个构建多中心临床试验伦理审查协调体系与平台的设想。

  政策与制度层面存在监管主体职责不清、监管标准不明确等问题，临床试验伦理审查的主管部门主要有国家卫生与计划生育委员会(简称国家卫计委)、国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，简称CFDA)。国家卫计委于2015年12月成立的国家卫计委医学伦理专家委员会，但相关成立文件仅仅说明了该委员会的总体职责和人员名单，而具体的管理办法如《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(征求意见稿)》、《国家卫生计生委医学伦理专家委员会管理办法》(初稿)于2014年进行了会议讨论，但始终没颁布实施。

  CFDA通过《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(《关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则的通知》国食药监注[2010]436号)，对伦理委员会的组织与管理、职责、伦理审查的所有的环节做了规定。在药品与医疗器械的注册政策中，对相关临床试验伦理审查进行一定规范，如2016年3月与国家卫计委共同发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)，2003 年发布的《药物临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第3号)，以及2016 年12月发布的《总局办公厅公开征求对药物临床试验质量管理规范(修订稿)的意见》等，有部分章节关于IRB及伦理审查的要求。各IRB的成立一般是按照指导原则要求成立后在CFDA及各省市的食品药品监督管理局备案即可。对于对伦理审查工作规范比较全面的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，CFDA只要求地方食品药品监督管理局参照执行，各地区如何执行、如何评价监管等没明确规定。

  此外，2015年国家新药注册办法拟调整， 仿制药的研发由生物等效性试验与生产上市“两报两批”变为生产上市“一报一批”，生物等效性试验仅需要备案，风险加大，对IRB的能力建设以及多中心临床试验伦理审查的协调能力提出了更高要求。

  上述政策与制度层面带来的问题主要是：主管部门职责不清，国家卫计委与CFDA在伦理审查工作如何分工?IRB成立仅仅有原则性的指导意见，只需要上报备案，人员质量情况很难保证；对于开展伦理审查也同样只有指导原则，没有具体的、标准化的监管措施和考核机制，导致各地、各IRB的水平及审查工作可能存在比较大差异。这种差异对多中心临床试验伦理审查带来的问题是IRB的审查模式各异，相互间缺乏信任而导致重复审查，审查质量参差不齐，时间、经济成本比较高，既不利于医学科学的发展，也无益于患者权益的保护。

  有关多中心临床试验伦理审查的政策要求在CFDA2010年发布《药物临床试验伦理审查工作指导原则》里有提及：“(一)组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性”、“(二)各参加单位负责审查该项试验在本机构的可行性”、“(三)参加单位伦理委员会审查认为一定要做出的修改方案的建议，应形成书面文件并通报给申办者或负责整个试验计划的试验机构，供其考虑和形成一致意见，以确保各中心遵循同一试验方案。”上述三个条款文字存在不清晰的地方：条款(一)、(二)明确组长单位审查方案的科学性和合理性，参加单位审查可行性，似乎进行了分工，但是条款(三)又说参加单位可以对方案提出修改意见，供组长单位参考，那么参加单位是否同样要审查方案的科学性和伦理合理性?若是参加单位提出修改方案的意见组长单位不接受怎么办?该原则也没有界定组长单位 与非组长单位的监管责任。此外，指导原则下没有细化方案，各地自行制订难免标准不一。

  伦理审查实践存在形式多样，质量、评审时间参差不齐等问题。上述政策、制度、规定等导致各IRB水平和审查质量参差不齐、研究机构之间缺乏信任，因此，大部分机构没有采纳中心审查模式，即由一家IRB负责主审，其他机构接纳IRB的审查意见，根据本机构所在地情况做本地化的改善性调整。根据黄瑾等对国内21家临床试验机构IRB的调查，不同意采取中心伦理审查的机构占调查机构的65.1%。不接受中心伦理审查的根本原因有“不能评估中心伦理审查质量”，而“与中心伦理委员会沟通不畅”、“出于受试者保护责任的考虑”和“难以满足知情同意书本地化要求”等也是不接受中心伦理审查的重要因素。

  目前国内较多采取的模式是组长单位与非组长单位IRB协作审查，组长单位IRB审查方案及知情同意书等，非组长单位IRB审查知情同意书，能够准确的通过本机构情况要求研究者修订，虽然也审查方案，但如果有修改意见只能向组长单位报告，不能要求研究者修改。审查方式是采取快审还是会议审查等根据各IRB的标准操作规程(SOP)各异。

  据本文作者对所在IRB的调查，出于对质量、安全与本地区情况适用性的关注，考虑到组长单位与非组长单位伦理审查标准不一、各IRB执行规则宽严不一等问题，该IRB大部分(2015年94%)多中心临床试验项目为会议审查。其中对研究方案有修改意见的超过一半(55%)，这些修改意见被组长单位完全采纳的不到一半(48%)，其余为部分采纳或不被采纳。而所有的知情同意书都被提出修改意见。IRB委员关注的主体问题：一是方案的科学性问题，一般由于学术方面的不同见解与地域性治疗用药差别导致；二是本地化的适用性，如交通、营养等费用；三是机构性用语，IRB习惯了本机构的文书模版，并按此要求修订。申办方则大多抱怨各个IRB的审查差异，包括审查形式不同及审评回复时限差别，导致各中心启动和执行方案修正时间不一等。这种协作审查模式带来的问题是，各参加单位IRB对同一个方案进行审核检查提出各种不同的修改意见，给申办方协调开展临床试验带来挑战；另外，多次伦理审查既导致不必要的重复劳动，造成试验开展的延误，又不一定可以增加对受试者的保护。

  美国卫生及公共服务部(HHS)直属的人类研究保护办公室(Office for Human Research Protection，OHRP，http：//总体负责对由HHS实施或支持的研究项目受试者权益的保护，如提供指南与相应解释、宣传教育，为生物医药与行为研究提供伦理及规范方面的参考建议，同时包括IRB的注册和联邦认证，确保注册IRB严格遵守HHS有关伦理方面的注册法规45CFR46。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA，http：//则负责对各机构开展临床试验做监督管理，接受民众投诉。

  尽管美国有比较完善的伦理审查的监督管理体系，但在多中心临床试验的伦理审查方面同样面对与中国类似的效率低下等问题。

  美国多中心临床试验伦理审查方式没有强制规定。有试验点的IRB可以各自进行审核检查，也可以开展中心伦理审查(Centralized Review：一个适当组成的IRB对各试验机构从初始审查到研究结束的科学性监控、方案一致性以及知情同意书审查等负责)。

  对于机构独自进行伦理审查的情况，POLITO等于2014年对参加美国重大疾病与伤害试验组开展的涉及39个研究单位69个重症监护单位的观察性试验(最小风险类型)做出详细的调查。结果发现，对于同一个试验、同一个试验方案，参与调查的36个研究单位IRB开展伦理审查的类型、过程的时间都有着极大的差异。审查的类型有会议审查、快速审查和免除审查；审查的中位时间为29d，范围从5d到5.5个月。

  IRB委员较多关注质量与安全，但是一个项目的研发成本也会对患者福祉产生一定的影响，这个成本包括人员、审查费用和时间成本。

  RAVINA等对一项由帕金森病研究集团开展的coenzyme Q10与维生素E的随机、双盲、III期临床试验的伦理审查进行了调查，该试验在美国的52个机构开展，45个机构参与了研究，其中5个机构使用了2个中心IRB，其他则使用本机构的IRB审查。研究者比较了两种审查模式，发现各机构对方案的修改非常少，最多的改动是伤害赔偿金额，大部分的修订是各机构的标准用语，或机构特定的联系方式。伦理审查的费用超过100000美元。研究者认为，多中心临床试验的各机构伦理委员会的重复审查及更改知情同意书会增加知情同意书的复杂性，使患者更加难以理解并导致招募困难。而各个机构的分别审查所要增加的费用和付出的时间等，与审查后做出的非关键性改变相比较而言是不值得的，因为这些改变由试验机构的行政审查就可以完成。

  尽管有不少文献研究发现中心伦理审查可提升审查效率、节省成本，并能减轻各IRB的负担， 使他们得以更多地参与对本机构实施情况的监管，从而加强对受试者的保护，但美国国内采用中心伦理审查模式并不普遍。美国杜克大学医学院临床研究所的FLYNN等在对临床试验中的各个利益方进行了调查研究，识别确认了阻碍机构采纳中心伦理审查的各种障碍，包括：各机构间的审查形式要求与电子提交系统不一致；IRB因害怕失去利益(如审查经费)，以及对监管责任的界定、审查质量、以及中心审查 可能不适应本地区情况等的担忧，缺乏采用中心伦理审查的动力。此外，美国现行制度主要还是针对单个研究机构的临床试验，无法适应越来越多的多中心临床试验的要求。

  (1) 政策修订。2009年美国卫生与人类服务部发布的涉及人类受试者的合作性研究项目监管规定(Title 45CFR46.114，Federal Policy for the Protection of Human Subjects)明确：“获得部门或机构同意后，参与合作性项目的机构可以应用联合审查模式、采纳其他有资质IRB的审查意见、或其他类似能减轻重复性工作的方式来开展伦理审查”，为开展中心及联合审查提供了政策依据。

  (2) 政府部门的推进。美国国家神经系统疾病与卒中研究所(the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIND)的神经科学卓越临床试验体系(NeuroNEXT Network)把接受中心伦理审查作为取得会员资格的先决条件。美国国家癌症研究所开展的大型多中心项目都要求采用中心伦理审查，该所每年与中心IRB签订合同金额达3百万美元。因此，如果政府资助的项目都要求机构采取中心伦理审查，则能解决机构和IRB积极性不高的问题，推进中心伦理审查的开展。

  (3) 机构的尝试。美国多个医疗集团或科研组织提出并尝试多种措施促进中心伦理审查的开展，如申办方在提交伦理审查之前与主审IRB合作、多中心机构间制订保护性协议等；研究协调中心或者首席研究者所在机构的IRB一样能充当中心IRB的角色等。国内多中心临床试验伦理审查协调体系与平台的建设美国模式的优点是监管职责、规范明确，IRB的成立规范且质量相当，各IRB尝试采取中心审查或联合审查模式已取得初步成效。结合我国开展多中心临床试验伦理审查的实践与国情，我们对建设国内多中心临床试验伦理审查协调体系与平台(以下简称体系)提出以下设想：

  效率与质量的平衡在保证审查质量的基础上，提高审查效率是国内外研究机构(包括医疗机构、申办方、研究人员等)开展多中心临床试验研究的共同要求，从上述中美实践来看，多中心临床试验的伦理审查质量与效率的提高、改革，需要改革现有审查模式，需要政府、机构、企业的共同参与，从政策、组织架构、监督管理模式、规章规范、IRB等多方面共同改革才能实现。

  多中心临床试验伦理审查协调体系的核心是中心审查或协作审查模式，即由一家机构伦理委员会进行主审，该委员会的审查意见为其他参与机构所接受。该模式的实施，要解决的主体问题有4个：

  (3) 解决中心审查单位的公信力，以及解决参与单位的伦理审查差异性问题；

  二是针对审查过程，确保涉及人类的临床试验的伦理审查有明晰的规范和严格的监管；

  三是搭建多中心伦理审查的创新平台，最终实现多中心临床试验伦理审查在保证质量的同时提高效率。

  明确政府管理部门及组织架构。建议国家卫计委与CFDA明确分工，前者重点负责规范与制度建设，包括国家医学伦理委员会、各级IRB的建设指导、提供培训、制订规范与准入工作，后者则对各级IRB开展临床试验工作做监督管理。

  国家卫计委负责制订促进开展中心伦理审查的有关政策，如各种规范与指南，侧重点在于机构与人员方面。各级卫计委可根据本地区情况修订并执行。

  (3) 各级IRB建设，改备案制为准入制。IRB的水平决定了伦理审查的水平，因此必须加强对IRB的管理，以确保其质量水平可靠和相当。目前国内对开展临床试验的机构有认定制度，对机构伦理委员会则仅有备案制度。建议实行准入制，明确机构资质与职责，使IRB满足相同的质量要求。

  以第三方认证为补充。鼓励非政府第三方组织并且开展伦理机构认证工作，作为政府准入的补充。即政府管理部门负责审核IRB是不是满足最基本的要求后准入，而认证机构则从更高水准对机构进行认证，以满足多种申办方和不同级别的临床试 验的要求。第三方机构伦理审查认证保证了通过认证的机构伦理审查工作相同的品质衡量准则和相近的SOP，同时，认证后的定期复核也相当于对IRB审查质量的持续评估。

  国内目前无涵盖全部中西医院的认证分级机制。世界中医药学会联合会伦理认证(http：// 是目前中国唯一的第三方非政府医学研究伦理审查认证机构， 其认证工作开始于2015年， 认证项目是“中医药研究伦理审查体系”，认证对象是“开展涉及人的中医药研究的组织机构”，目前已有湖北省中医院等7家医疗机构通过了认证。不限定于中医药的第三方认证机构暂时还没有，国内接受程度较高的国外认证是FERCAP-SIDCER(http：//认证与AAHRPP(http：//认证 。建议有研究伦理研究基础的研究机构，如高等医学院校等牵头构建一个能够涵盖全部性质医院的伦理审查认证机构，或者与世界中医药学会联合会联合构建涵盖中西医且相互认可的认证体系。

  包括人员准入与教育培训。明确IRB成员所需具备的资质，提供强制性的继续教育课程，定期考核。

  国家及各地区FDA负责监管多中心临床试验伦理审查的实施过程。监管同样包括政策规范的制订，与卫计委不同之处在于具体到整个审查的过程以及与审查相关的配套工作等。监管的内容有人、机构、规范执行的情况，机构、人员的资质、条件是否达标，审查的过程是否合乎规范等。检查结果作为衡量该IRB能否继续开展伦理审查、可以开展哪个级别的研究项目，以及能否作为多中心项目组长单位等的参考依据。

  为保证监督管理质量和公正，在条件成熟时，监管工作能更加进一步细分，FDA制订监管规则，负责IRB门槛的检查，而伦理审查的质量等，可优先考虑以购买服务等形式，委托第三方(如认证机构)进行检查。

  体系平台的最大的作用是开展合作审查、沟通交流、教育培训等。其建设核心在于组织架构建设、规则制度建设与网络站点平台建设。建议由政府管理部门与研究机构共同参与建设，为非营利半官方性质，由政府下拨基本平台维护预算，或者成立基金会，通过向申办方收取一定费用、联盟成员按级别缴纳会费、向社会募捐等方式募集所需基本维护费用。平台的运作可由联盟内的成员轮流管理。

  平台组织由有开展临床试验资格的机构及经准入的伦理委员会自愿加入，形成很多类型的联盟。形成联盟的最大的目的在于保证审查的一致性，为中心伦理审查铺平道路。

  联盟根据试验项目的地域、人群等要求，主要有两种方式：一是国家级联盟。该联盟的成员由全国各地区医疗水平及伦理审查水平都处于领头羊的医疗机构组成，能够最终靠国际或国内权威第三方认证形式进行筛选，严格按照最高要求组织实施伦理审查。该联盟又有两种模式，对某些大型的国际多中心临床试验、或影响较大重要程度较高的多中心临床试验，可以由国家卫计委医学伦理专家委员会担任中心IRB开展审查。其他多中心临床试验的伦理审查，可以由成员单位自行组织临时项目联盟，或由申办方联系相应地区成员结成临时项目联盟，推选或指定其中成员担任中心IRB。

  二是地区联盟，如东北、西北、华北、华中、华南等，选举地区科研力量较强，开展伦理审查经验比较丰富的IRB轮流担任中心IRB，联盟组成由发起单位协商制订相应标准。地区联盟利用地缘优势，共同开展伦理培训、对伦理审查工作共同商议形成共同认可的SOP。例如广东省药学会药物临床试验专业委员会近年定期组织并且开展临床研究与伦理学术沙龙，制定《药物临床试验安全评价·广东共识》，对明确临床研究与伦理问题的相关概念、原则、方法，为增加研究的可操作性作了有益的尝试。

  三是专科联盟，相同专科的医疗机构结成联盟，如儿童医院、肿瘤医院、精神卫生医疗机构等。接受中心伦理审查是加入联盟的一个条件，在联盟内制订统一的伦理审查规范，开展多中心临床试验伦理审查。

  四是成立各级别和各学科领域的伦理审查医学专家库。由于临床试验涉及学科众多，专业性很强，伦理审查需要学科人员以独立顾问的身份参加审查。在以往的伦理审查中，独立顾问常常与研究人员为同事关系，难免影响审查的公正性；建立学科专家库，随机抽取外单位专家参加中心伦理审查则能解决这个问题。国家层面的专家库可根据国家卫计委医学伦理专家委员会的模式成立，区域的医学专家库则由区域联盟成员机构推选专家组成。

  联盟的成立可由国家卫计委或CFDA、地方卫计委或FDA联合某个伦理审查水平在全国或地区领先的医疗机构发起，待联盟成立后政府部门退出，转为监管；联盟的运作通过政府资助、成员会费、申办方评审费等支持。

  主要针对审查程序进行规范，核心在于定级定规范，即根据临床试验的风险等方面因素确定其相应级别，制订相应质量体系、SOP、研究方案与知情同意书模版等，并明确界定中心IRB与其他IRB的职责。上述工作需要联盟内成员IRB共同协商制订。例如，上海市质量技术监督局发布区域标准DB 31/T899-2015《涉及人的生物医学研究伦理审查规范》是由上海市卫计委提出，上海市医学会医学研究伦理专科分会与复旦大学附属华山医院主要起草，上海市医学伦理学会及多家医疗机构参与起草，适用于上海市开展涉及人的生物医学研究的机构IRB，包括医疗机构、科研院校所设立的机构IRB。

  中心伦理审查是体系的核心，真正意义上的中心伦理审查应当为一家IRB审查后的方案及知情同意等材料为其他参与单位所接受，美国有独立于机构的中心IRB，也有联盟的IRB作为中心IRB，前一模式我国并无先例，且条件尚未成熟，不宜照搬美国等国家的审查模式，初始阶段可优先考虑以医疗联盟(federated)或医疗集团(consortium)内的IRB通过某种方式获得内部认可后开展中心审查。联盟审查方式在平台初始运作阶段，实行双审制或多审制，待成熟后再实现真正的中心审查。双审制为组长机构伦理委员会与联盟内的一间外部IRB共同审查。外部IRB有权建议修改方案和知情同意书，其他非组长机构以主审委员快审，仅根据本地情况通过或修订知情同意书形式通过并上报中心和外部IRB，不进行方案修改。如组长单位与外部IRB有重大分歧或非组长IRB主审委员认为研究方案存在重大问题，经与组长IRB协商未能达成一致则向平台申请启动多审制。

  多审制为双审制加网络会审，其适合使用的范围除了上述机构存在重大分歧的审查项目外，还适用于下列审查项目：

  网络会审是根据多中心机构的范围，选取代表不同地域、人群的IRB或全部参与机构IRB，各IRB委托1~2名主审人员(医疗或非医 疗人员)利用互联网平台对研究方案、知情同意书进行会议审查及讨论修订。审查结果为全体机构所接受。

  监管工作如跟踪审查等由各IRB负责，利用互联网直报平台。参与双审的IRB承担与其审批相关的监管责任。建立退出机制，如果发现机构严重违背方案、受试者权益被严重侵犯、IRB监管失职，则该机构被暂停参与联盟审查，直至整改完成。

  平台主要依托互联网与计算机技术，建立伦理审查虚拟平台与机构互联平台。该平台是多中心伦理审查的入口，包括申办方利用互联网申报、联盟IRB开展审查及反馈，网络视频会议审查以及网络共审、沟通协商等。平台能解决效率问题：一是中心审查单位的方案与知情同意书等审查材料同步上网，供参与单位同时审阅；二是统一文件模版，中心审查的会议审查利用互联网直播，解决一致性与质量上的问题；三是解决沟通问题，如果参与单位有不同意见，能够最终靠远程视频或其他通讯方式对接有关人员进行沟通。

  该平台一方面向平台成员提供相关法规汇总展示与更新，培训信息的汇总与发布、质量报告等功能，同时接受受试者的投诉，也可以向大众展示介绍该体系各方面情况，如体系的构成、伦理审查的作用以及怎么样开展等方面知识，增加透明度，是宣传推广的窗口。

  临床试验的质量与安全性固然是保护受试者权益及伦理审查的重中之重，但降低研究成本、加快新药与新医疗产品研究进程同样能造福社会与民众。本文为提高多中心临床试验伦理审查的效率和质量，提出了构建一个多中心伦理审查体系与平台的设想，该体系平台的建设除了需要IRB的努力，更需要政府、研究机构、企业和研究人员在政策、运作协商机制及规范制订等方面一起努力。本文的设想仅仅搭建了一个框架，框架内的每一个环节还有待于进一步的研究与实践。此外，尽管本文以多中心临床试验的伦理审查体系为研究对象，希望该研究结果一样能为别的形式的伦理审查提供参考。